martes, 16 de noviembre de 2010

XIII Carnal de Física: Desde los Enlaces Químicos a la cura de las enfermedades: LOS PEPTIDOS

“El potencial farmacológico de los péptidos” es el nombre de un artículo que he leído recientemente y me ha parecido muy interesante y muy bueno, investigando un poco sobre las cualidades de éstos entes llamados péptidos me sorprende y creo que vale la pena para el carnaval de Física, es por tanto, mi contribución a la XIII edición del Carnaval de Física que vuelve a casa en gravedad cero y que dicho sea de paso cumple ya 1 año.

Un enlace químico es el proceso físico responsable de las interacciones atractivas entre átomos y moléculas, y que confiere estabilidad a los compuestos químicos diatómicos y poliatómicos. La explicación de tales fuerzas atractivas es un área compleja que está descrita por las leyes de la electrodinámica cuántica. Sin embargo, en la práctica, los químicos suelen apoyarse en la mecánica cuántica o en descripciones cualitativas que son menos rigurosas, pero más sencillas en su descripción del enlace químico. En general, el enlace químico fuerte está asociado con la compartición o transferencia de electrones entre los átomos participantes. Las moléculas, cristales, y gases diatómicos -o sea la mayor parte del ambiente físico que nos rodea- está unido por enlaces químicos, que determinan la estructura de la materia. Los enlaces varían ampliamente en su fuerza. Generalmente, el enlace covalente y el enlace iónico suelen ser descritos como "fuertes", mientras que el enlace de hidrógeno y las fuerzas de Van der Waals son consideradas como "débiles".


Enlace Covalente
Un enlace covalente se produce por compartición de electrones entre dos átomos. Este tipo de enlace se produce cuando existe electronegatividad polar pero la diferencia de electronegatividades entre los átomos no es suficientemente grande como para que se efectúe transferencia de electrones. De esta forma, los dos átomos comparten uno o más pares electrónicos en un nuevo tipo de orbital, denominado orbital molecular


 El enlace peptídico es un enlace covalente entre el grupo amino (–NH2) de un aminoácido y el grupo carboxilo (–COOH) de otro aminoácido. Los péptidos y las proteínas están formados por la unión de aminoácidos mediante enlaces peptídicos. El enlace peptídico implica la pérdida de una molécula de agua y la formación de un enlace covalente CO-NH. Es, en realidad, un enlace amida sustituido. Podemos seguir añadiendo aminoácidos al péptido, pero siempre en el extremo COOH terminal

Características estructurales del enlace
Podríamos pensar que una proteína puede adoptar miles de conformaciones debidas al giro libre en torno a los enlaces sencillos. Sin embargo, en su estado natural sólo adoptan una única conformación tridimensional que llamamos conformación nativa; que es directamente responsable de la actividad de la proteína. Esto hizo pensar que no podía haber giro libre en todos los enlaces; y efectivamente, mediante difracción de Rayos X se vio que el enlace peptídico era más corto que un enlace sencillo normal, porque tiene un cierto carácter (60%) de enlace doble, ya que se estabiliza por resonancia.

Los péptidos son todos unos héroes, son un tipo de moléculas formadas por la unión de varios aminoácidos mediante enlaces peptídicos, o enlace triple con una conjugacion de ADN (ácido desoxirribonucleico). Los péptidos, al igual que las proteínas, están presentes en la naturaleza y son responsables por un gran número de funciones, muchas de las cuales todavía no se conocen. La unión de un bajo número de aminoácidos da lugar a un péptido:

Oligopéptido: menos de 10 aminoácidos.
Polipéptido: más de 10 aminoácidos.
Proteína: más de 100 aminoácidos. Las proteínas con una sola cadena polipeptídica se denominan proteínas monoméricas, mientras que las compuestas de más de una cadena polipeptídica se conocen como proteínas multiméricas. Los péptidos se diferencian de las proteínas en que son más pequeños (tienen menos de diez mil o doce mil Daltons) y que las proteínas pueden estár formadas por la únión de varios polipéptidos y a veces grupos prostéticos. Un ejemplo de polipéptido es la insulina, compuesta de 55 aminoácidos y conocida como una hormona de acuerdo a la función que tiene en el organismo de los seres humanos.

Nuestros héroes son Las proteínas, en esta ocasión se trata de los péptidos, nombre con el que se bautizaron las proteínas compuestas por menos de 50 aminoácidos. Protagonizan las investigaciones de centenares de científicos de alrededor del mundo, que buscan en ellos cualidades terapéuticas. Los últimos hallazgos en este terreno se expusieron recientemente en Barcelona, en el congreso Barcelona BioMed, organizado conjuntamente por el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona) y la Fundación BBVA.ÀNNIA MONREAL

Mientras las noticias sobre tratamientos con células madre, biomateriales y otras fórmulas de ingeniería genética se multiplican, el terreno farmacéutico no se queda de brazos cruzados. Aquí la cacería se libra en torno a moléculas, buscando combinaciones que interactúen con los componentes del organismo que se desea sanar. Y hoy en día los péptidos ofrecen muchas posibilidades gracias, sobre todo, a su tamaño. “Son sencillos de sintetizar y de preparar en el laboratorio”, explica Ernest Giralt, jefe del Programa de química y farmacología molecular del IRB Barcelona.

Los péptidos son un tipo de proteína de pequeño tamaño. Aparecen de forma natural, “como antibióticos de amplio espectro que pueden actuar sobre un abanico amplio de agentes infecciosos; aunque mayoritariamente se diseñan en el laboratorio, a partir de aminoácidos”, precisa el especialista. “Son proteínas pequeñas y es fácil acceder a ellos”.

La fortuna de los péptidos

Cuando se observan en el microscopio, el 99% de los medicamentos que actualmente se venden en farmacias son ‘sencillos’. Se trata de compuestos formados por moléculas pequeñas, “fáciles de sintetizar en grandes cantidades y a bajo coste. Pero al no ser específicos pueden tener muchos efectos secundarios”, detalla Giralt.

Una de las mayores dificultades para el diseño de medicamentos es alcanzar el interior de la célula. En el otro extremo del abanico farmacológico, desde hace unos 15 años se trabaja con los anticuerpos monoclonales. “Son los llamados medicamentos biológicos, formados por proteínas grandes [más de 50 aminoácidos] y muy específicos”, indica. Actualmente son muy utilizados en tratamientos contra el cáncer o el sida gracias a su especificidad, pero precisamente por este motivo son caros y difíciles de preparar (a partir de 10.000 euros por paciente al año).

A medio camino entre unos y otros se alzan los péptidos. Si el equilibrio es signo de excelencia, es fácil adivinar que estas pequeñas proteínas tienen todas las cualidades para ofrecer lo mejor de cada orilla. “Se pueden preparar fácilmente y son lo suficiente largos como para interactuar con receptores concretos, de modo que no provoquen múltiples efectos secundarios”, subraya Giralt. Por esta razón ya son una realidad tangible para investigadores y enfermos (en seropositivos, por ejemplo), mientras que en tratamientos más complejos, como los genéticos, aún les queda camino por recorrer.

Traductores de proteínas


Simulación 3D de la interacción entre un péptido
terapéutico i las fibrillas beta-amiloides propias del
Alzheimer
(Foto: Ernest Giralt, IRB Barcelona)

Descifrar el lenguaje con que dialogan las proteínas es la clave de las investigaciones alrededor de los péptidos. “Las proteínas tienen una vida social muy rica. No están solas en las células, sino que interactúan con una quincena de proteínas más. El día que podamos comprender su idioma podremos sintetizar moléculas que intervengan en estos diálogos”, apunta el investigador del IRB.

En este sentido, resultan muy interesantes los avances de Shiroh Futaki, investigador de la Universidad de Tokio que visitó Barcelona. “Es uno de los líderes mundiales que ha conseguido sintetizar péptidos capaces de introducirse en el interior de las células”, comenta Giralt. Un logro que abre la vía para que los péptidos se conviertan en vehículos que transporten medicamentos hacia el interior de las células. Una aplicación que podría ser una realidad en una década, pronostica Giralt.

PÉPTIDOS CONTRA EL ALZHEIMER En el laboratorio que dirige Ernest Giralt tienen guerra a muerte con el Alzheimer. Desde hace 12 años trabajan para combatir las nefastas consecuencias de los depósitos de la proteína beta-amiloide en el exterior de las neuronas, responsables del debilitamiento de las sinapsis. “Si se utilizan péptidos contra la beta-amiloide, seremos capaces de reducir su toxicidad hasta un 70%”, destaca el investigador.

En colaboración con el hospital de Bellvitge, los hallazgos de Giralt y su equipo ya se están probando en ratones. “Dentro de seis meses ya tendremos resultados”, confía.

Lo anterior junto con otra noticia interesante sobre las proteínas:

Presentan la mayor videoteca de proteínas del mundo para la industria farmacéutica. Un equipo de científicos del Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) y del Barcelona Supercomputing Center (BSC) acaban de publicar en la revista Structure los detalles de la videoteca MoDEL, la base de datos de proteínas en movimiento más extensa del mundo. La nueva videoteca, que recoge más de 1.700 proteínas, ayudará a comprender mejor la biología de estas moléculas y facilitará el diseño de nuevos fármacos.


Por otro lado en colombia se anunciaba ya en 2006: “Péptidos antimicrobianos: una potencial herramienta frente al problema de la resistencia bacteriana a los antibióticos” por José Manuel Lozano Moreno profesor asociado, Departamento de Farmacia, Universidad Nacional de Colombia, con sede en Bogotá.

Los microorganismos patógenos, causantes de múltiples enfermedades tanto humanas como veterinarias, han desarrollado complejos mecanismos moleculares para resistir la actividad antibiótica de una gran cantidad de sustancias, la mayoría de ellas proveniente de diferentes fuentes naturales vegetales, así como de algunos microorganismos. Así mismo los organismos multicelulares desarrollaron mecanismos de defensa sencillos, pero tan eficientes como los elaborados por el sistema inmunitario en los vertebrados superiores. Estos mecanismos parecen constituir líneas de defensa primaria conformados por complejos moleculares de tipo proteínas y péptidos de tamaño variado, en general superior a 1000 Da. Esta generación de compuestos se expresan en diferentes niveles titulares en los vertebrados superiores, así como en compartimientos especializados en los invertebrados. Sorprendentemente algunos de estos péptidos antimicrobianos pueden encontrarse en diversos organismos multicelulares no relacionados entre sí, lo cual demuestra que estos mecanismos de defensa tienen un origen ancestral común.

Las enfermedades producidas por microbios patógenos han revivido tras la derrota de los medicamentos empleados para su tratamiento: la penicilina y sus derivados. Estos antibióticos, que salieron al mercado durante la época de la segunda guerra mundial y que en su momento fueron considerados “drogas milagro” por tener la propiedad de curar casi cualquier infección, se han tornado inefectivas. Las grandes ciudades y los centros de mayor interacción humana, como hospitales y nosocomios, son los lugares de alta transmisión de enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos resistentes a los antibióticos.

Al parecer el Staphylococcus fue el primer microorganismo en desarrollar elementos genéticos, entre ellos los llamados plásmidos R, o de resistencia antibiótica. Estos genes son adquiridos por las bacterias en respuesta a la presión por uso de antibióticos; la bacteria hospedera incorpora hebras dobles o sencillas de ADN y los genes de resistencia se insertan en elementos denominados replicones (elementos de ADN capaces de replicarse autónomamente), lo cual puede llevarse a cabo por diversas rutas, algunas de ellas aun no identificadas. El plásmido de resistencia resultante puede existir en forma lineal o circular en el hospedero y luego se disemina mediante mecanismos de transferencia de genes a otras bacterias.

Una observación interesante es que en la naturaleza hay organismos que pueden convivir con agentes patógenos sin ser afectados por su acción patogénica; muchas plantas que además poseen actividad insecticida, como las hojas de coca, y batracios como la hembra del sapo africano Xenopus laevis. ¿Qué hace a estas especies resistentes a las infecciones causadas por patógenos que afectan al hombre? Los organismos seleccionados por un medio ambiente hostil y capaces de convivir y sobrevivir donde un ser humano no podría, podrían poseer un “sistema defensa” que les proporciona esta posibilidad de sobrevivencia. Si buscamos, localizamos e identificamos estas características biológicas de selección de dichas especies, podríamos llegar a encontrar nuevos y efectivos antibióticos que permitan la supervivencia y el bienestar del hombre.

Los antimicrobianos convencionales, son aquellas drogas que inhiben el crecimiento (acción bacteriostática) o que eliminan totalmente (acción bactericida) el desarrollo de un agente patógeno para controlar los procesos infecciosos de origen bacteriano, pero su excesivo uso y automedicación han conducido a su inefectividad.

LOS PÉPTIDOS ANTIBACTERIANOS SON COMPONENTES CLAVE NECESARIOS PARA LA INMUNIDAD

Cientos de especies vegetales han sido la fuente tradicional que abastece la obtención de los principios activos para la preparación de los productos farmacéuticos más usados por el hombre; los hongos y levaduras también constituyen fuentes de antibióticos. Normalmente la industria farmacéutica de los países desarrollados aprovecha las tradiciones etnobotánicas y culturales de los países eminentemente agrícolas para obtener nuevos agentes medicinales y antimicrobianos, pero el campo de los péptidos antibacterianos ha estado implícito en la raíz de las disciplinas que conforman las ciencias biomédicas, para lograr el descubrimiento de estos novedosos antimicrobianos que, en esencia, constituyen parte de las líneas de defensa primaria de diversas especies animales y vegetales.

En los animales hay varios ejemplos como un tipo de rana verde con listas negras y anaranjadas a los costados de su cuerpo produce una secreción cutánea que mantiene su piel húmeda aunque esté bajo el intenso sol de la región conocida como Caatinga, en Río Grande do Norte, donde vive la mayor población de esa especie en Latinoamérica. Es una gelatina viscosa y transparente que protege la Phyllomedusa hipocondrialis de la deshidratación y la torna una refección indigesta para sus predadores por contener una mezcla de proteínas tóxicas. Analizando su composición, biólogos de São Paulo y Minas Gerais descubrieron que la misma puede ser útil también para los seres humanos. Ellos identificaron en la secreción de la Phyllomedusa hipocondrialis péptidos (fragmentos de proteína) capaces de eliminar bacterias causantes de diarreas o infecciones hospitalarias y hasta reducir la presión arterial.

El equipo coordinado por Daniel Pimenta, del Instituto Butantan, en São Paulo, recolectó muestras de secreción de 12 ejemplares de la Phyllomedusa capturados en Angicos, en Río Grande del Norte. Al diluirla en diferentes solventes, los investigadores consiguieron separar tres péptidos que aún no habían sido identificados. Pruebas en laboratorio mostraron que dos de ellos – a filoseptina-7 y la dermasseptina-1– son potentes bactericidas, capaces de eliminar cuatro especies de bacterias vinculadas a problemas de salud que afectan a los seres humanos: la Micrococcus luteus, que provoca lesiones de piel conocidas como impétigo; la Staphylococcus aureus, causante de infección hospitalaria; la Escherichia coli, asociada a la diarrea; y la Pseudomonas aeruginosa, común en las infecciones respiratorias.

Tanto la filoseptina-7 como la dermaseptina-1 actúan de la misma forma. Abren pequeños poros en la pared celular de las bacterias, matándolas, como describió el equipo de Pimenta, formado por investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) y de la Fundación Ezequiel Días, en Minas Gerais, en un artículo en la Peptides de diciembre de 2006. Otro descubrimiento más amplía el interés sobre el potencial farmacológico de esas moléculas. Mezcladas a la sangre humana, la filoseptina-7 y la dermaseptina-1 no danifican los hematíes, responsables del transporte de oxigeno. “Esa es una indicación de que probablemente esas moléculas no sean tóxicas para los seres humanos”, explica Pimenta, que hace cinco años investiga las propiedades medicinales de compuestos encontrados en la secreción de anfibios.

Pero lo que más llamó la atención del grupo del Butantan fue el tercer péptido: el Phypo Xa, abreviación del nombre del tipo de rana  sumada a la indicación del tamaño de ese péptido, formado por diez aminoácidos. Pimenta y la bióloga Kátia Conceición descubrieron que el Phypo Xa prolonga la acción de otro péptido: la bradicinina, que relaja la musculatura de los vasos sanguíneos y disminuye la presión arterial. “Es la primera vez que se identifica en el veneno de un anfibio una molécula con esa función”, dice Katia. Antes sólo se conocían péptidos con efecto semejante en el veneno de serpientes. El primero de ellos, descubierto en 1965 en el veneno de la víbora por el farmacólogo Sérgio Henrique Ferreira, de la USP en Ribeirão Preto, inspiró la creación del captopril, uno de los medicamentos anti-hipertensivos más vendidos en el mundo. En un artículo en la edición de marzo de la Peptides, Pimenta y Katia relatan que en las pruebas con ratones el Phypo Xa mostró efectos solamente un poco menos intensos que el captopril.

Salu2 a tod@s y Felíz cumpleaños a mi buen amigo Rafael Campos, pues hoy esta de cumpleaños

Mr. Moon.
La vida es un 10% como viene y un 90% como la tomamos.

1 comentario:

Anónimo dijo...

Tres intiresno, gracias